01
4-1BB研发路途之艰
在谈 LBL-024 之前，得先了解下这个靶点。
4-1BB 是一种T细胞共刺激免疫检查点分子，是免疫反应的重要调节剂。人4-1BB是由一个I型跨膜受体组成，有四个细胞外富含半胱氨酸的结构域，然后是一个短的跨膜结构域和一个C端细胞质结构域，这是结合适应蛋白以促进信号传导所必需的。其配体4-1BBL是一种细胞结合的II型跨膜蛋白，以可溶性形式呈现，包括一个短的N端细胞质区、跨膜结构域以及与4-1BB结合的胞外TNF THD。[2]
它在多种细胞中表达，包括T细胞、B细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞和DCs等，尤其能够增强CD8+ T细胞的活化。除此之外，4-1BB在各种肿瘤细胞也有表达，如人类白血病细胞和各种肺部肿瘤细胞系。其配体4-1BBL在一些APC中表达，如B淋巴细胞、巨噬细胞和DCs，以及活化的T细胞。
4-1BB/4-1BBL 信号通路作用[3]
4-1BBL与4-1BB结合，通过TRAF1和TRAF2诱导信号传导，激活NF-κB、AKT、p38 MAPK和ERK途径。这些信号传导途径诱导编码survivin、Bcl-2、Bcl-XL和Bfl-1生存基因的表达，并减少促凋亡基因Bim的表达。因此，4-1BB/4-1BBL信号通路可以促进T细胞的生存和活化，同时调动NK细胞等其他免疫细胞，进一步放大抗肿瘤免疫反应，一度被视为极具潜力的肿瘤免疫治疗靶点。
抗4-1BB单抗的免疫调节机制
但如何让4-1BB“充分激活”肿瘤免疫，同时又避免全身性免疫激活带来的毒性，成为这个靶点过去二十年一直没有解决的核心难题，这使4-1BB经历了一段相当曲折的研发历程。
02
二十年试错：4-1BB研发一路坎坷
第一代4-1BB激动型抗体 Urelumab（BMS）和 Utomilumab，分别因临床肝毒性和缺乏疗效而失败。BMS 的 urelumab是全人源 IgG4、完全激动剂，高亲和力结合 4-1BB，早期出现剂量限制性毒性，最突出的是转氨酶升高、肝功能损伤，研发折戟。辉瑞 utomilumab（PF-05082566）走反方向，做部分激动剂，安全性是大幅改善了，但疗效撑不起来，单药和联用都看不到足够获益，最后终止[4-5]。
进入双抗时代，4-1BB研发开始从单纯的激动型抗体转向条件性激活。以PD-L1×4-1BB为代表的双抗，通过一个臂锚定肿瘤抗原，另一个臂激活4-1BB，试图将免疫激活更多限制在肿瘤微环境中，从而改善安全性。
但双抗也并非天然意味着成功。此前全球进展最快的的代表性项目 PD-L1/4-1BB 双抗Acasunlimab在III期之后迟迟未见关键疗效结果[6]。
在这样的背景下，LBL-024走的是另一条路径：不仅做“双抗”，还试图从分子设计层面进一步降低4-1BB端的激活风险。
LBL-024依托维立志博自主研发的X-body，设计上采用 2+2 结构，4-1BB 端的亲和力被显著弱化，是目前在研 4-1BB 双抗里亲和力最弱的一档；4-1BB 结合臂通过 linker 挂在抗体 C 端，Fc 经工程化去除了 ADCC、CDC 效应。逻辑很直白：仅在肿瘤微环境中结合PD-L1后，才条件性激活4-1BB共刺激通路。这一设计的临床验证结果，从根本上改变了4-1BB的成药性叙事。[7]
再看看临床数据。
奥帕替苏米单抗NDA申请是基于一项用于治疗EP-NEC关键注册临床研究的积极结果。
据维立志博 2025 年报披露，截至 2025 年 6 月 3 日，45 例二线/三线以上肺外神经内分泌癌可评估患者中，3 例达到完全缓解、12 例部分缓解、8 例疾病稳定，ORR为 33.3%，DCR为 51.1%。安全性方面。175 例受试者中未观察到剂量限制性毒性，剂量爬到 25 mg/kg 仍未触及最大耐受剂量，绝大多数不良事件为 1-2 级且可控[8]。对 4-1BB 这个曾以"肝毒性"出名的靶点来说，这套数据的关键词是"窗口"——有效和有毒之间的距离终于拉开了。
近期，奥帕替苏米单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的II期临床研究摘要全文已在WCLC官网正式发布。数据显示，在NSCLC一线治疗中，奥帕替苏米单抗联合化疗也释放出积极信号。WCLC公布的II期数据中，60例疗效可评估患者ORR达65.0%、DCR达95.0%，且整体安全性可控，未观察到新的安全信号[9]。
这次摘要数据递交时随访仅3.6个月，而维立志博预告，WCLC大会口头报告现场将更新超过7个月随访的数据，这一趋势能否延续，是 LBL-024 从"后线罕见瘤"走向"一线大瘤种"的关键一跃，是市场关注的核心。
03
全球竞争格局
把在研分子摊开看，4-1BB 的竞争已经相当拥挤，正在从单抗转向双抗、多抗等精准激活策略。但尚未出现首款上市药物。
PD-(L)1×4-1BB成为当前最主流的技术路线，头部项目已进入II/III期，但大量玩家仍停留在早期阶段。早期4-1BB激动剂曾受到肝毒性等安全性问题限制，因此新一代产品普遍采用双抗、多抗以及条件性激活等策略，试图把4-1BB激活尽可能限制在肿瘤微环境中。
因此，如何在疗效与安全性之间实现更优平衡，仍将是4-1BB赛道走向商业化的关键。
[10-11]
4-1BB药物研发：配套工具助力研究与验证
靶点越热，越考验工具链。4-1BB 激动剂开发的几个核心环节——抗体筛选、活性验证、交联依赖的激动性检测、FcγR 介导的交联研究——都需要可靠的蛋白、细胞系和抗体产品来支撑。
围绕4-1BB靶点，吉满生物构建了涵盖蛋白、细胞系及抗体等产品的配套研发工具体系，满足抗体筛选、活性检测、药效评估等多元研发需求，助力4-1BB相关药物开发。
靶点相关细胞系：适用于药物功能筛选、活性评价、药效学研究及信号通路验证
高活性重组蛋白：满足结合分析、筛选及免疫研究需求
高特异性抗体： 提供经严格验证的抗体产品，支持流式细胞术、免疫组化、Western Blot、ELISA 等多种检测应用，确保实验结果准确可靠
产品及数据展示
蛋白数据展示
GM-88100RP
Human TNFRSF9(4-1BB) Protein; His Tag
实验数据显示，经配体结合实验验证具有良好生物活性，SDS-PAGE检测纯度>95%，为4-1BB靶点研究提供高质量蛋白工具。
细胞系数据展示
GM-C04832
H_TNFRSF9(4-1BB) Reporter 293 Cell line使用Urelumab稳定性验证结果
H_TNFRSF9(4-1BB) Reporter 293 Cell line使用Anti-TNFRSF9(4-1BB) hIgG4 Reference Antibody (Urelbio)流式稳定性验证结果
经Urelumab及Anti-TNFRSF9（4-1BB）hIgG4 Reference Antibody（Urelbio）双重验证：细胞传代至少32代后，Urelumab诱导的信号响应仍保持稳定；流式检测结果显示，使用Urelbio验证，细胞传代至少23代后仍维持稳定的4-1BB特异性响应。
抗体数据展示
GM-26840AB
Anti-H_4-1BB hIgG2 Antibody(Utomilumab)
该产品经CHO-K1细胞流式验证，呈现清晰特异性结合信号，为4-1BB靶点研究提供可靠抗体工具。
参考文献
[1] 南京维立志博生物科技股份有限公司自愿公告：维利信（奥帕替苏米单抗，PD-L1/4-1BB 双特异性抗体，LBL-024）新药上市申请获 NMPA 受理，2026-08-21，香港联交所。
[2] Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK. 4-1BB and 4-1BB ligand. Experimental & Molecular Medicine. 2024. doi:10.1038/s12276-023-01136-4.
[3] Kim AMJ, Nemeth MR, Lim SO. 4-1BB: A promising target for cancer immunotherapy. Frontiers in Oncology. 2022;12:968360. doi:10.3389/fonc.2022.968360.
[4] Segal NH, Logan TF, Hodi FS, McDermott D, Melero I, Hamid O, et al. Results from an integrated safety analysis of urelumab, an agonist anti-CD137 monoclonal antibody. Clinical Cancer Research. 2017;23(8):1929-1936. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1272.
[5] Segal NH, He AR, Doi T, Levy R, Bhatia S, Pishvaian MJ, et al. Phase I study of single-agent utomilumab (PF-05082566), a 4-1BB/CD137 agonist, in patients with advanced cancer. Clinical Cancer Research. 2018;24(8):1816-1823. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1922.
[6] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06635824
[7] 南京维立志博生物科技股份有限公司. 招股说明书. 香港交易所主板上市申请文件, 2024.
[8] 南京维立志博生物科技股份有限公司. 截至 2025 年 12 月 31 日止年度之年度业绩公告. 香港交易所披露, 2026-03-27.
[9]https://mp.weixin.qq.com/s/9E147gO3qMMfbqzJ8a17cw
[10]https://novabridge.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/novabridge-reports-first-half-2026-financial-results-and
[11]https://synapse.zhihuiya.com/
