近日，南开大学化学学院、元素有机化学全国重点实验室曹婵课题组与苏循成课题组合作，在国际期刊《Journal of the American Chemical Society》上发表了题为“Transmembrane Domain Oligomerization and Intracellular Domain-lipid Interaction Oppositely Modulates OX40 Receptor Activation Unveiled by 19F NMR”的最新研究。
该研究综合运用19F NMR和脉冲EPR等多种化学生物学与生物物理技术，首次揭示了OX40受体激活的双向调控机制。研究发现，OX40信号转导同时受到跨膜结构域（TMD）寡聚化的促进作用，以及胞内结构域（ICD）与磷脂互作的抑制作用调节，这种动态平衡共同影响OX40与下游信号分子TRAF2的相互作用，为理解OX40复杂信号网络提供了新的结构生物学视角。[1]
01
走进OX40/OX40L
跨膜糖蛋白OX40（又称CD134、ACT35、TNFRSF4）及其配体OX40L是人类适应性免疫反应的关键调节因子。OX40于1987年首次在激活的老鼠CD4+ T细胞上被发现，属于TNFR超家族的一员。
OX40是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，由249个氨基酸组成，其中49个氨基酸在细胞质内除在活化B细胞、树突状细胞（DC）和巨噬细胞等专业APCs外，OX40L也在NK、肥大细胞及平滑肌细胞和血管内皮细胞上表达。，186个氨基酸在胞外区域。其配体OX40L为II型糖蛋白，包含133个氨基酸的胞外结构域和23个氨基酸的胞质尾巴，通常以三聚体形式表达。
OX40主要在活化的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞上表达，而在NK细胞和NKT细胞上的表达水平相对较低。TCR信号传导可以启动多种细胞上OX40的表达，CD28和其他细胞因子可以进一步促进其在活化的T细胞上的表达。也有报道称，IL-2、IL-4和TNF可以增强或延长OX40的表达。
IL-2、TNF-α和IFN-γ在非酒精性脂肪性肝炎动物模型的肝组织中高表达，但只有外源性IL-2刺激才能上调CD4+ T细胞上OX40的表达。
OX40L主要表达于抗原呈递细胞（APCs），如B细胞和树突状细胞。APC在接触抗原后的1-3天内可以检测到OX40L的表达。通过Toll样受体传递的CD40信号和炎症信号可诱导抗原提呈细胞（APCs）上OX40L的表达。除在活化B细胞、树突状细胞（DC）和巨噬细胞等专业APCs外，OX40L也在NK、肥大细胞及平滑肌细胞和血管内皮细胞上表达。[2]
OX40/OX40 Linteraction with downstream signaling results in T cell activation, proliferation, and increased survival.
02
OX40/OX40L信号通路
OX40-OX40L信号通路的生物学作用是增强T细胞受体（TCR）对T细胞的激活信号，从而显著放大T细胞的免疫应答强度。
OX40/OX40L 相互作用模型
作为一种重要的T细胞共刺激受体，OX40与OX40L结合可通过PI3K-PKB/AKT、活化T细胞核因子（NFAT）和NF-κB等途径启动下游系列信号途径。而主要的功能通路如下：
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NF-κB1通路：促进T细胞活化与增殖
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PI3K/Akt通路：上调Bcl-xL、Bcl-2等抗凋亡分子的表达，延长效应T细胞存活时间；
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NFAT通路：促进细胞因子产生，共同维持T细胞功能和免疫应答。
OX40下游信号通路
OX40/OX40L信号轴通过整合多条共刺激信号，持续增强T细胞的增殖、存活及效应功能，在调控适应性免疫应答中发挥核心作用。
03
OX40/OX40L竞争格局
一个靶点，两大赛道。
凭借调控T细胞活化和免疫微环境的独特潜力，OX40/OX40L正成为免疫治疗领域的新焦点。目前，围绕该靶点的研发已覆盖自身免疫疾病和肿瘤免疫治疗两大方向，分别探索“抑制过度免疫”和“增强抗肿瘤免疫”的治疗策略。
自身免疫/炎症
通过阻断OX40与OX40L的结合，抑制T细胞过度活化。代表药物包括如抗OX40单抗Rocatinlimab，用于中重度特应性皮炎，已进展至III期，尽管两项III期研究结果达到了预期目标，但面对其他成熟免疫靶点药物竞争，疗效数据和商业化潜力仍待验证，据最新消息，今年3月，协和麒麟放弃该药物的研发。
抗OX40L单抗Amlitelimab用于中重度特应性皮炎，已进展至III期。此外，GBR830（Telazorlimab）、IBI356等OX40/OX40L抗体也正在特应性皮炎等适应症中开展临床探索。
肿瘤
通过激动OX40信号，增强抗肿瘤免疫。代表药物如INBRX-106，六价结构设计的抗OX40激动剂，已进入晚期临床探索阶段，用于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）及多种实体瘤治疗。
2026年5月，科望医药合作伙伴Inhibrx公布了该药物联合帕博利珠单抗一线治疗HNSCC的Ⅱ期临床中期分析的积极结果。数据显示，在PD-L1高表达的一线HNSCC患者中，联合治疗组cORR达44.0%，较PD-1单药组（21.4%）实现翻倍，并观察到3例完全缓解（CR）病例，联合治疗组受试者外周血分析亦显示更强的T细胞扩增与免疫激活，且安全性整体可控。
此外，BGB-A445、BAT6026等OX40激动剂也处于不同临床开发阶段。
总结
OX40/OX40L正在自免与肿瘤两大领域同步推进，自免方向临床进展更为领先，而肿瘤领域因单药疗效有限及细胞因子释放综合征等安全性问题，研发进展相对曲折，目前正延伸探索与PD-1/PD-L1抑制剂的联合用药策略，随着后续临床验证推进，OX40/OX40L靶点的应用价值有望进一步释放。
吉满生物
全靶点覆盖的精准工具体系
吉满生物深耕OX40靶向药物研发领域，提供覆盖靶点蛋白、稳定过表达细胞系、报告基因检测细胞系及抗体产品的一站式解决方案。依托严格的质量控制体系与可靠的数据验证，我们致力于为科研与产业伙伴提供高稳定性、高一致性的研发工具，助力OX40相关药物发现与转化应用加速推进。
合规基石与研发加速双驱动
我们已成功获得HEK293、Jurkat E6.1、CHO-K1 等细胞商业使用授权，提供全面的溯源文件，赋能合作伙伴从临床前开发到IND/BLA 阶段进行合规研究，帮助客户规避法律风险并加速商业化进程。
靶点相关细胞系：适用于药物功能筛选、活性评价、药效学研究及信号通路验证
高活性重组蛋白：满足结合分析、筛选及免疫研究需求
高特异性抗体： 提供经严格验证的抗体产品，支持流式细胞术、免疫组化、Western Blot、ELISA 等多种检测应用，确保实验结果准确可靠
产品列表
蛋白产品数据展示（部分）
GM-87515RP：Human OX40 Protein; His Tag
经功能活性验证，呈现良好的浓度依赖性结合响应，证明该蛋白具备可靠的靶点识别能力，SDS-PAGE显示纯度优异，可稳定支持可支持OX40抗体开发及药物筛选研究
细胞产品数据展示（部分）
GM-C36735 ： H_OX40 Reporter DDX35™ Cell Line
经蛋白验证显示，该细胞系产品通路响应稳定，可用于OX40靶向药物筛选及功能评价
使用Human OX40L Protein蛋白稳定性验证结果
该产品经流式验证，连续传代≥41代后仍保持稳定的OX40表达及信号响应能力
使用Anti-H_OX40 hIgG2 Antibody(Ivuxolimab)
抗体流式稳定性验证结果
经Human OX40L Protein激活后，Amlitelimab可有效阻断OX40信号响应，验证了OX40/OX40L通路的特异性及细胞模型的功能可靠性。
使用Human OX40L Protein蛋白激活后，在使用Anti-OX40L hIgG4 Antibody(Amlitelimab)抗体block验证结果
