靶点专栏
由国际肺癌研究协会主办的2025年世界肺癌大会（WCLC）于9月6日至9日在西班牙巴塞罗那召开。在本次会议上，由百利天恒自主研发的全球首创EGFR×HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）iza-bren（BL-B01D1）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的两项研究数据公布并进行了口头报告，进一步验证了 iza-bren 在 EGFR 突变肺癌人群的积极疗效，展现了巨大的临床应用潜力与可靠性。
靶点简介
ERBB受体家族包含四个成员（EGFR/HER1、HER2、HER3和HER4），它们在多种癌症中异常激活，已成为精准治疗的重要靶点。
HER3二聚体及其介导的信号转导级联
EGFR具有完整的酪氨酸激酶活性，通过与配体结合引发二聚化，激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和转移 [3]。
HER3因其激酶结构域缺陷曾被认为治疗价值有限，但研究发现它是EGFR家族中不可或缺的二聚化伴侣[4]。HER3拥有六个PI3K结合位点，是激活PI3K-AKT通路最有效的ERBB成员。在EGFR-TKI治疗过程中，肿瘤细胞通过以下机制介导耐药：与MET、AXL等受体形成异源二聚体；上调HER3表达；激活heregulin等配体自分泌环[5]。
特别重要的是，EGFR与HER3可形成功能互补的异源二聚体：EGFR提供激酶活性，HER3提供信号接头蛋白结合位点，协同激活PI3K/AKT和MAPK通路，促进肿瘤进展[6]。这一机制为同时靶向两个受体提供了理论基础，通过协同抑制可有效克服单一靶向治疗的耐药问题[7]。
靶向治疗的发展与瓶颈
EGFR靶向治疗主要包括靶向胞内激酶结构域的小分子抑制剂（TKIs）和靶向胞外区的单克隆抗体。TKIs通过竞争性抑制ATP结合，阻断EGFR自身磷酸化和下游信号传导[8]。
目前EGFR-TKI已发展至第四代，其中第三代药物奥希替尼成为一线标准治疗，中位无进展生存期（mPFS）达18.9个月[12]。然而，获得性耐药仍是主要挑战，C797S突变约占耐药机制的15-20%[9]。
已获批上市的EGFR-TKI靶向药物
超越传统联合：双特异性抗体引领治疗新范式
近年来出现的创新联合策略，如免疫+化疗+抗血管生成四药联合、双特异性抗体+化疗三药联合以及ADC药物，将mPFS提升至6.3-7.2个月，但仍未满足临床需求[11]。双特异性抗体通过同时靶向EGFR和HER3，为克服耐药提供了新思路。
此次WCLC公布了一项iza-bren单药治疗经治EGFR突变晚期NSCLC患者的I/II期研究。在171例入组患者中，大会重点报告了50例仅既往接受过EGFR-TKI（未化疗）患者的数据，该人群接受2.5 mg/kg剂量治疗。结果显示，中位无进展生存期（mPFS）达12.5个月，中位缓解持续时间（mDoR）为13.7个月。中位随访20.5个月，中位总生存（mOS）尚未达到，12个月OS率为80.3%。
来自中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授汇报指出：第三代EGFR-TKI目前是EGFR突变NSCLC的标准一线治疗，但几乎所有患者都会出现耐药，后续治疗选择有限，mPFS通常仅4-6个月。该研究mPFS达12.5个月，是迄今为止报道的ADC药物中最长的mPFS[1]。
目前在研的靶向EGFR x HER3双抗ADC已经有14款，处于临床阶段的有6款，涉及百利天恒、映恩生物、君实生物、信达生物等ADC领域知名企业。
小 结
EGFR与HER3在非小细胞肺癌的发生发展和耐药机制中具有重要作用。
EGFR驱动肿瘤增殖，而HER3作为关键的二聚化伙伴，强力激活PI3K/AKT等下游信号通路。两者形成的功能互补性异源二聚体，成为克服EGFR-TKI耐药的重要靶点。
EGFR×HER3双特异性药物如iza-bren等的开发，不仅证实了协同阻断的科学价值，也为延长患者生存带来了新的希望。随着临床研究的深入，双靶向治疗有望为EGFR突变NSCLC患者提供更有效和持久的治疗选择。
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EGFR产品列表（部分）
HER3产品列表
数据展示（部分）
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GM-C19964：H_EGFR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody稳定性验证结果
GM-C12969：H_ERBB3(HER3) CHO-K1 Cell Line
该产品经过25代验证仍稳定表达，助力抗体筛选、表征及一致性评价，高效推进抗体药物研发与临床申报
使用Anti-H_ERBB3(HER3) hIgG1 Antibody稳定性验证结果
GM-C34144：H_ERBB3(HER3) HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_ERBB3(HER3) hIgG1 Antibody(Barecetamab)稳定性验证结果
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参考资料：
[1]Fang W, et al. Updated efficacy and safety of BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with previously treated EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: 2025 World Conference on Lung Cancer; September 6-9, 2025; Barcelona, Spain. Oral Presentation.
[2]Zhou F, et al. BL-B01D1 in combination with osimertinib in patients with untreated EGFR-mutant advanced NSCLC: Preliminary results from a phase II study. Presented at: 2025 World Conference on Lung Cancer; September 6-9, 2025; Barcelona, Spain. Oral Presentation.
[3]Rosell R, Karachaliou N. Large-scale screening for somatic mutations in lung cancer. Lancet. 2016;387(10026):1354-1356.
[4]Campbell MR, Amin D, Moasser MM. HER3 comes of age: new insights into its functions and role in signaling, tumor biology, and cancer therapy. Clin Cancer Res. 2010;16(5):1373-1383.
[5]Engelman JA, Jänne PA. Mechanisms of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(10):2895-2899.
[6]Amin DN, Campbell MR, Moasser MM. The role of HER3 in the resistance of cancer cells to targeted therapies. Expert Opin Investig Drugs. 2010;19 Suppl 1:S67-S78.
[7]Schaefer G, et al. A two-in-one antibody against HER3 and EGFR has superior inhibitory activity compared with monospecific antibodies. Cancer Cell. 2011;20(4):472-486.
[8]Zhang H, et al. EGFR kinase domain mutations and their implications in targeted therapy for non-small cell lung cancer. Front Biosci (Landmark Ed). 2017;22(8):1295-1306.
[9]Leonetti A, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019;121(9):725-737.
[10]Hanna N, et al. Systemic therapy for stage IV non-small-cell lung cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2017;35(30):3484-3515.
[11]Nakagawa K, et al. Final progression-free survival results from the KEYNOTE-789 study of pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy for EGFR-mutant NSCLC. ESMO Congress. 2023; Abstract LBA65.
[13]https://mp.weixin.qq.com/s/WVrduCZsyesxl6-NPUpTYQ
