01
TNF靶点概述
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），又称集落刺激因子2（CSF2），是一种由巨噬细胞、T 细胞、基质细胞、NK 细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌的单体糖蛋白，属于白细胞生长因子。其最基础的功能在造血层面：刺激干细胞产生粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）和单核细胞。单核细胞迁移进组织后，进一步成熟为巨噬细胞和树突状细胞。因此GM-CSF处在免疫/炎症级联的上游，激活少量巨噬细胞就能迅速放大这群细胞的数量，这是机体对抗感染的关键过程。
它对已经成熟的免疫细胞同样有作用：增强中性粒细胞迁移、改变细胞表面受体表达。在巨噬细胞层面，它通过剥夺细胞内游离锌、增加活性氧产生来抑制真菌存活，最终让真菌陷入锌饥饿与氧化中毒。这套机制说明 GM-CSF 不只是"造血因子"，也是髓系效应功能的放大器。
GM-CSF 的生物学后果是条件依赖的，既可能表现为免疫刺激，也可能表现为免疫抑制，取决于剂量、细胞类型和所处的组织环境。[1]
图1. GM-CSF剂量选择激活信号模块[1]
02
GM-CSF/CSFR信号通路
GM-CSF 的功能依赖受体激活后的下游信号。GM-CSFR 是一种 I 型细胞因子受体，由两个亚基组成：配体特异的低亲和力α链（CSF2RA，即 GM-CSFRα），以及负责信号转导的 β 链（CSF2RB，即 βc），后者与IL-3受体、IL-5受体共享。
GM-CSF先α链结合形成低亲和二元复合物，再由这个复合物去对接βc，最终形成 2:2:2 的六聚体信号单元。六聚体形成后，组成性结合在 βc 上的 JAK2 发生磷酸化，为 STAT5、SHC/GRB2、PI3K p85 等下游分子提供停泊位点。
GM-CSF能按剂量选择性打开不同的信号模块，这一点让靶点变复杂，也变难成药。[1-2]
低剂量信号触发β链Ser585 磷酸化，激活 PI3K/Akt，增强 BCL-2 活性，结果是促进细胞存活。而高剂量信号触发 β 链 Tyr 磷酸化，走 JAK2/STAT5 通路，上调转录因子 PU.1 和 IRF4、下调 IRF8，结果是驱动髓细胞的分化与功能改变。
图2.GM-CSF信号强度如何影响单核髓系细胞分化和功能：在不同的GM-CSF信号强度下，具有不同功能性质的不同单核髓系细胞会被分化.[1]
GM-CSF 的信号输出受到细胞内调控机制的限制，例如 SOCS 蛋白可对 JAK/STAT 通路进行负向调节，从而避免信号持续激活。这套系统还自带刹车：JAK2/STAT5 激活会诱导 SOCS 蛋白转录，反过来负向调控信号，形成调节回路。
βc 链的结构还带来一个限制。GM-CSF、IL-3、IL-5 共享同一条 βc 链，它们在下游信号上必然存在部分重叠，这一点在嗜酸性粒细胞生物学上表现得最清楚，三种因子都能维持嗜酸粒细胞的存活与活化。这意味着单独掐断其中一个配体，未必能掐断整条通路的下游输出。
03
TNF-α重磅上市药物盘点
已上市的GM-CSF相关药物sargramostim（Leukine）是酵母表达系统生产的重组人GM-CSF，1991年获 FDA 首次批准[4]。按现行美国说明书，主要适应症见下文表格。2018 年 3 月 29 日，FDA 依据 Animal Rule 批准其用于急性放射综合征的造血综合征（H-ARS），依据为动物有效性研究，人体疗效试验无法在伦理条件下开展[4-5]。
第二种即GM-CSF 当成免疫刺激组件装进肿瘤免疫疗法。抗 GD2 单抗 dinutuximab 的获批联合方案中包含 GM-CSF，用于特定高危儿童神经母细胞瘤患者[6]；溶瘤病毒talimogene laherparepvec（T-VEC）则通过表达 GM-CSF 增强局部抗肿瘤免疫反应。[3]
GM-CS研发布局（据药研网不完全统计）
04
GM-CSF研发：补与堵两条线
GM-CSF补充疗法研发
自身免疫性肺泡蛋白沉积症（aPAP）是补充 GM-CSF 信号的代表适应症。患者体内的自身抗体会中和 GM-CSF，肺泡巨噬细胞因此功能受损，无法有效清除肺表面活性物质。该病目前没有获批药物，标准治疗仍是全肺灌洗[7-8]。
Savara 开发的 molgramostim 是吸入型重组人 GM-CSF，通过雾化给药，在肺泡局部恢复巨噬细胞功能。关键性 III 期 IMPALA-2 研究纳入 164 例患者。第 24 周，molgramostim 组的 DLCO（肺一氧化碳弥散量）较基线提高 9.8 个百分点，安慰剂组提高 3.8 个百分点，组间差异 6.0 个百分点（95% CI 2.5–9.4，P<0.001）[7]。
监管方面，Savara 于去年递交BLA，FDA 在今年2月受理并给予优先审评。此后 FDA 认定公司对信息请求的回复构成重大修订，PDUFA 日期延至 2026 年 11 月 22 日。若获批，molgramostim 将成为 aPAP 的首款获批药物[9]。
GM-CSF通路阻断的临床探索
阻断 GM-CSF 或其受体的思路是抑制过度的髓系炎症反应，这条路在慢性自身免疫病上进展有限。
抗 GM-CSF 抗体 otilimab 在类风湿关节炎 III 期项目中的结果不一致：部分研究达到主要终点，针对治疗应答不佳人群的 ContRAst-3 未达主要终点。GSK 随后决定不再推进上市申请。[10]
另一款抗 GM-CSF 抗体 namilumab 在慢性活动性肺结节病 II 期研究中未显示临床获益，主要终点在数值上也没有优于安慰剂。[3]
抗 GM-CSFRα 抗体 mavrilimumab 曾在巨细胞动脉炎 II 期研究中显示积极信号，开发最终没有继续。Kiniksa 于 2025 年决定终止该项目，并终止相关许可协议。[11-12]
三个项目走的是同一套逻辑，结局各不相同：otilimab 有研究达到主要终点，GSK 仍放弃申报；namilumab 在 II 期数值上劣于安慰剂；mavrilimumab 的 II 期信号没能推进到 III 期。
从慢性炎症到急性髓系激活
慢性炎症性疾病上的研发受挫后，GM-CSF 阻断转向了其他炎症场景。
天境生物开发的普那利单抗（plonmarlimab，TJM2）是一款抗 GM-CSF 单抗，布局包括巨噬细胞活化综合征/继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（MAS/sHLH）、急性痛风性关节炎及脓毒症相关炎症。公司披露，其 MAS/sHLH 适应症已进入 III 期，急性痛风性关节炎于 2026 年启动中国 II 期研究；该药此前获得 NMPA 突破性治疗品种认定[13]。
GM-CSF阻断也试过用于 CAR-T 相关炎症毒性的管理。抗GM-CSF抗体lenzilumab曾与 axicabtagene ciloleucel（axi-cel）联合开展 ZUMA-19 研究，该试验实际仅入组 6 例患者，计划中的 II 期部分被取消，研究最终终止[14]。6 例的结果不足以证明 lenzilumab 能降低 CAR-T 相关毒性，该药也未获批。
小结
GM-CSF 的研发沿着两个方向展开。一是补充 GM-CSF 信号，代表项目是 Savara 开发的吸入型 molgramostim，针对 aPAP 的 III 期研究已取得阳性结果，目前正在接受 FDA 审评。二是阻断 GM-CSF 或其受体，代表药物包括 otilimab、namilumab 和 mavrilimumab，主要探索类风湿关节炎、肺结节病等炎症性疾病，但目前尚无相关抗体药物获批。抗 GM-CSF 抗体 lenzilumab 还曾探索与 CAR-T 联用，以降低治疗相关炎症毒性，目前相关临床证据仍有限。
整体而言，GM-CSF 既是成熟的造血支持药物靶点，也是仍在探索中的炎症治疗靶点。期待后续molgramostim 的监管审评结论，以及 GM-CSF 阻断策略在其他适应症中的临床研究进展。
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产品及数据展示
蛋白产品数据展示（部分）
GM-88385RP：Human GM-CSFRA Protein; His Tag
经 SDS-PAGE 验证，蛋白纯度高于 95%；Bioactivity-ELISA 结果显示，该蛋白可与 Mavrilimumab 抗体特异性结合，EC50 为 20.75 ng/mL，展现出良好的纯度与结合活性。
细胞产品数据展示
GM-C15752: GM-CSF Reporter Cell Line
经 Human GM-CSF Protein; His Tag 刺激后产生显著的荧光素酶信号响应，加入抗 GM-CSFRA 抗体 Mavrilimumab 后，信号随抗体浓度增加而逐渐降低，呈现良好的剂量依赖性，验证了其在GM-CSF通路功能检测及抗体阻断活性评价中的应用价值。
同时，使用 ABflo® 647 Rabbit anti-Human CD116 mAb (A23356) 进行流式检测，可见清晰的荧光信号分布；连续传代 ≥34 次后，细胞仍保持稳定的信号响应，展现出良好的功能表现与传代稳定性，可为相关药物功能研究及抗体筛选提供可靠的细胞模型。
抗体产品数据展示
GM-28956AB : Anti-CSF2(GM-CSF) hIgG1 Antibody(otilimab)
经Bioactivity-ELISA 验证，Anti-CSF2 (GM-CSF) Antibody (otilimab) 呈现良好的结合活性，EC50 为 32.11 ng/mL，体现了该抗体在同靶点结合活性检测中的良好表现。
