文献解读
2025年3月，北京大学医学部冼勋德课题组在《Nature Communications》期刊发表了题为“SR-A3 suppresses AKT activation to protect against MAFLD by inhibiting XIAP-mediated PTEN degradation” 的文章。
研究发现，SR-A3在MAFLD患者和动物模型中的表达降低，其缺失会增强AKT激活，导致小鼠脂肪肝的加重；而SR-A3的过表达能够抑制高脂肪饮食诱导的脂肪肝。通过PTEN激动剂和降脂药物可以缓解MAFLD表现。
研究结果表明，SR-A3是调控肝脏能量代谢的重要因子，是MAFLD的潜在治疗靶点。
研究背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MAFLD) 以肝脏中过量脂质积聚为特征，是最常见的慢性肝病，患病率呈逐年上升趋势，占总人口的近30%。它涵盖的疾病范围很广，从单纯的非酒精性脂肪肝(MAFL)到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，然后进展为纤维化、肝硬化等恶化表型，最终发展为肝细胞癌(HCC)。
尽管FDA最近批准了一种甲状腺激素受体激动剂用于治疗MASH，但由于MAFLD相关病因和病理的异质性和复杂性，开发新药已成为解决MAFLD问题的紧迫任务。
最近，越来越多的证据表明清道夫受体A类SR-A可能在代谢紊乱中发挥关键作用，SR-A3也可能在MAFLD发展中发挥作用。然而，SR-A3与MAFLD之间的关系尚未得到很好的确定，SR-A3如何控制MAFLD进展仍然难以捉摸。
项目研究
首先，研究者通过数据库分析及一系列实验证实了肝脏SR-A3表达水平与MAFLD发展之间存在负相关性。
为了进一步研究SR-A3如何参与MAFLD的发展，使用CRISPR/Cas9技术构建SR-A3缺失（SR-A3−/−）仓鼠并配合不同饮食喂养，实验结果表明SR-A3缺失会增加脂质积累和MASH的发展。
图1 患有MAFLD的患者、小鼠和仓鼠的肝脏 SR-A3 表达水平降低
图2 SR-A3消融加重喂食HFHCD的雄性仓鼠的血脂异常、高血糖、胰岛素抵抗和MASH
为了进一步探索SR-A3减轻脂肪形成的分子机制，研究人员通过对不同饮食喂养的WT和SR-A3−/−仓鼠肝脏RNA测序分析，发现PI3K-AKT信号通路显著富集。
体外和体内实验表明SR-A3通过抑制XIAP介导的PTEN泛素化，阻断AKT介导的肝脏脂肪生成，从而防止肝脏脂肪变性。
图3 SR-A3缺乏通过增强XIAP介导的PTEN泛素化和蛋白酶体降解来促进AKT过度活化
使用AAV8进行HFHCD诱导的WT仓鼠和遗传性肥胖ob/ob小鼠肝脏特异性hSR-A3过表达。结果显示，有助于维持葡萄糖和脂质稳态，减轻肝脏脂肪变性。
在机制上，hSR-A3通过抑制XIAP活性促进PTEN稳定性，从而减弱Srebp1c介导的脂肪生成，降低p-AKT、p-mTOR和SREBP-1c的下游效应物。
使用PTEN激动剂Oroxin B (OB)或降脂剂依折麦布两种药物治疗后，可改善SR-A3−/−仓鼠的代谢异常，表明了阻断SR-A3缺乏引起的AKT过度活化，OB和依折麦布可以在一定程度上逆转HFHCD引起的代谢异常。
图4 AKT抑制可恢复脂质和葡萄糖稳态并改善仓鼠的HFHCD诱导的脂肪肝
研究结论
该研究首次证明了SR-A3在协调肝脏脂质和葡萄糖代谢以防止MAFLD方面发挥着重要作用，并为未来临床试验中在SR-A3缺乏的情况下治疗MAFLD的治疗方法提供了新的见解。
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