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9月24日，UCB和Biogen公司联合宣布其新型无Fc的抗CD40L抗体药物在PHOENYCS GO 的 3 期研究达到主要终点，证明中度至重度系统性红斑狼疮的临床改善；在测量疾病活动度和发作的关键次要终点中观察到临床改善。

Dapirolizumab pegol是一种新型的无Fc片段并经聚乙二醇（PEG）偶联抗原结合（Fab'）片段的人源化CD40L单抗，通过抑制CD40L信号传导，已被证明可以减少B细胞激活和自身抗体产生，减轻1型干扰素的分泌，并减弱T细胞和抗原呈递细胞的激活。

靶点简介

CD40是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员，是一种45-50kDa I型跨膜蛋白，在抗原呈递细胞(APC)，如B细胞、树突状细胞(DC)、单核细胞以及许多非免疫细胞和各种类型的癌细胞（B细胞淋巴瘤、膀胱癌、卵巢癌等）中表达。CD40是连接先天免疫和适应性免疫的免疫细胞通讯的关键介质。

CD40L是CD40的天然三聚体配体，为一种39kDa的II型跨膜蛋白，其在多种细胞类型上表达。CD40L的表达通常是可诱导的，并局限于造血系统的细胞（如血小板、粒细胞、活化T细胞、活化B细胞和活化自然杀伤细胞）和部分肿瘤细胞等。

CD40/CD40L信号传导对免疫细胞和癌细胞的影响

CD40-CD40L

CD40-CD40L是一对共刺激分子，在细胞表面相互作用后，CD40胞内结构域募集TNFR相关因子(TRAF)促进细胞内信号传导，从而激活不同的信号通路，参与机体免疫反应，已被鉴定可调节广泛的细胞反应，包括增殖、分化和细胞死亡。

CD40-CD40L过度表达激活，是多种自身免疫性疾病的发病基础。CD40或CD40L抑制剂抗体，在临床上已经开始探索系统性红斑狼疮、移植、类风湿新关节炎、克罗恩病、银屑病等多项自免适应症。

随着CD40-CD40L通路机制的逐步清晰，针对该靶点的转化研究也越来越热门，各大药企纷纷投入大量资源进行研发和临床试验，针对CD40药物研发可以分为激活（激动剂）或抑制（拮抗剂），以分别应对需要增强免疫活性的癌症环境及需要抑制免疫系统的自身免疫疾病环境。

激活（激动剂）在研进展

激活剂主要用于肿瘤领域的治疗。常见的CD40激动剂药物如Mitazalimab、Sotigalimab及Yh003进展靠前。Mitazalimab由Alligator Bioscience研发，联合化疗治疗转移性胰腺癌的Ⅱ期临床显示显著疗效。

其临床数据显示，Mitazalimab联合mFOLFIRINOX的ORR为40.4%（未被证实的ORR高达50.9%），疾病控制率DCR为79%，mOS为14.3个月；Pyxis oncology研发的Sotigalimab正在开展多项2期临床试验，联合免疫疗法治疗多种实体瘤。国内药企中，百奥赛图研发的靶向CD40的人源化IgG2激动型抗体YH003进展靠前，正在开展针对不可切除/转移性胰腺导管腺癌和黑色素瘤的II期国际多中心临床试验。

其他在研药物如下：

抑制（拮抗剂）在研进展

抑制剂则被探索用于治疗自身免疫性疾病等病症。值得注意的是，优时比与渤健联合开发的 Dapirolizumab pegol，赛诺菲与 ImmuNext 合作开发的 Frexalimab，安进的dazodalibep（HZN-4920），这3款药物均已进入全球范围内的三期临床研究阶段。

Dapirolizumab pegol

Dapirolizumab pegol（CDP7657）由优时比和渤健联合开发，是一款研究性抗CD40 Ligand单克隆抗体的聚乙二醇化Fab片段，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE），在SLE的早期临床试验中显示出了良好的疗效。

9月24日，UCB和Biogen公司联合宣布，Dapirolizumab Pegol在系统性红斑狼疮的3期PHOENYCS GO研究中取得积极的初步结果：通过与安慰剂相比，48周后达到基于不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）的综合狼疮评估（BICLA）的成绩，中度至重度疾病活动得到更大的改善。在测量疾病活动和发作的关键次要终点中观察到临床改善。该研究表明dapirolizumab pegol联合疗法能够显著改善中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）患者的疾病活动程度。基于 PHOENYCS GO 研究的成功结果，双方计划在2024年启动第二项3期试验PHOENYCS FLY，而PHOENYCS GO研究的受试者将继续接受长期开放标签研究的随访。

Frexalimab

赛诺菲获ImmuNext公司独家许可而开发的Frexalimab也是一款潜在“first-in-class”靶向CD40L的单克隆抗体。Frexalimab此前已经在治疗多发性硬化的2期临床研究中取得积极的结果。据2024年2月刊登于《新英格兰医学杂志》上的一项研究显示，Frexalimab能够显著减缓复发性硬化患者的疾病活动。目前，Sanofi已启动frexalimab治疗复发性MS和非复发性继发进展性MS的3期临床试验。

Dazodalibep

研发较为领先的还包括安进以278 亿美元收购Horizon公司获得的CD40L 拮抗剂dazodalibep。2期试验的积极结果表明，在中度至高度疾病活动度的干燥症人群中，治疗24 周dazodalibep 组与安慰剂组患者ESSDAI 评分分别降低6.3和4.1分（p=0.017）；在患者报告症状中重度的人群中，治疗24周dazodalibep组与安慰剂组患者ESSPI 评分分别降低1.8 分和0.53分（p=0.0002）。安进公司的研发执行副总裁David M. Reese博士表示：“迄今为止，尚无FDA批准的针对干燥综合征的疾病修饰治疗方法，2期试验的积极结果表明，Dazodalibep可通过减轻全身性疾病活动并改善干燥和疲劳等令人痛苦的症状来解决该病的根本原因。”目前，dazodalibep在3期试验中接受评估其用于治疗干燥综合征，以及在2期试验中受检视用以治疗狼疮性肾炎与类风湿关节炎的疗效与安全性。

除了上述几家公司外，还有其他一些企业也在积极布局CD40L靶向药物市场。信达生物开发的一款CD40L抗体IBI355，于2023年6月递交了的临床试验申请。近期，IBI355在原发性干燥综合征患者中启动1期临床试验，预计将于2024年7月启动，计划入组人数为30例。这是国内企业在CD40L研发上的一个突破，为我国在免疫治疗领域开辟了新的道路。

总之，CD40/CD40L通路在协调先天免疫和适应性免疫应答中是不可或缺的，这使其成为针对各种疾病（包括癌症和自身免疫疾病）的治疗干预的关键关注点。进一步的研究和临床试验将明确其完整的治疗潜力。

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