研究背景
根据最新的全球癌症数据统计分析，结直肠癌(CRC)的患病率排名第三，其中进展期腺瘤(AA)向结直肠癌(CRC)发生成为一种高危因素，已知5-甲基胞嘧啶(5-mC)和5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)在结直肠癌中起主要作用，但5-mC和5-hmC在AA-CRC转化中的作用尚不清楚。
文献来源
今年2月，上海中医药大学附属龙华医院季光课题组等人在Clinical and Translational Medicine期刊中，发表研究性论文“Dynamic changes in DNA methylation and hydroxymethylation revealed the transformation of advanced adenoma into colorectal carcinoma”，该研究揭示了5-mC 和 5-hmC在 AA-CRC中的转化机制。
项目研究
研究团队从临床样本出发，通过DNA甲基化测序鉴定出差异甲基化基因及位点，并分析了腺瘤和结直肠癌组织中5-mC的表达水平以及与总生存期之间的关系，结果显示AA中5-mC水平降低，CRC中5-mC水平升高，且与总生存期成负相关，分析CRC中5-hmC水平是降低的，但与总生存期不存在相关性。
Figure1. 在腺瘤和结直肠癌中证实了5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶水平的动态变化
DNA甲基化是一种动态过程，在DNA去甲基化酶的作用下进行脱甲基，生成DNA羟甲基化及其他形式。
为了阐明CRC炎癌转化机制，进一步测定DNA甲基化酶DNMT3B和去甲基化酶TET2 的水平，发现DNMT3B水平显著升高，TET2 水平显著降低，这种变化趋势促进了CRC的发展；经sh-DNMT3B和TET2-OE处理后结果相反，起到抑制作用。
结合数据库分析，研究人员筛选出与CRC患者的总生存期呈负相关的基因，其中PPARGC1A基因5-mC水平显著升高，5-hmC水平显著降低。也就是说，DNMT3B和TET2介导的PPARGC1A甲基化动态变化可以调节AA-CRC转化。
Figure2. DNMT3B和TET2通过介导PPARGC1A的5-mC和5-hmC来调节结直肠癌的进展
综上所述，5-mC和5-hmC在AA-CRC转化中存在动态变化。在机制上，DNMT3B介导的5-mC和TET2介导的5-hmC调控PPARGC1A的表达，从而调控AA-CRC转化的进程。此次研究结果不仅表明了DNMT3B 和 TET2 在 AA-CRC 转化中的关键作用，而且还为 CRC 治疗提供了新策略。
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原文下载链接：doi: 10.1002/ctm2.1202
