WNT基因编码一个分泌蛋白生长因子的大家族。在发育过程中,Wnt在控制细胞命运、增殖、迁移、极性和死亡方面扮演着不同的角色。在成人中,WNT在维持体内稳态过程中起着重要功能,WNT途径的异常激活与多种癌症有关。
WNT配体通过Frizzled家族的7跨膜受体以及最近发现的LRP5(脂蛋白受体相关蛋白-5)和LRP6(脂蛋白受体相关蛋白5)共受体传递信号。在结构上,Frizzled受体有一个胞外Wnt结合区、七个跨膜区域和一个胞内C末端尾巴。
Wnt信号至少通过三条不同的细胞内通路进行传递,包括经典Wnt/Ctnn-Beta(catenin-Beta)信号通路、“非经典”的Wnt/Ca2+通路和Wnt/PCP(平面细胞极性)通路。Wnt/Ctnn-Beta通路主要调控发育过程中细胞的命运,而Wnt/极性通路的主要功能是调节细胞骨架组织。
WNT/Ctnn-Beta途径由WNT1、WNT3、WNT3a、WNT7a和WNT8激活,并参与转化。WNT信号可通过上调Caspase抑制剂Survivin等抗凋亡蛋白来阻止细胞凋亡,并通过上调血管内皮生长因子(VEGF)来刺激血管生成。经典WNT信号通路还调控NRSF/REST和ENC1(外胚层-神经皮质(带有BTB样结构域)-1)基因,从而控制祖细胞。Wnt信号也受到分泌蛋白Dkk1的抑制, Dkk1通过与LRP5/6结合并拮抗LRP5/6来抑制Wnt信号。Krm2与Dkk1和LRP6形成三元复合物,并诱导LRP6迅速内吞和从质膜上的移除。
非经典Wnt信号通路,又称非经典Wnt-Frizzled信号通路,由Wnt/Ca2+通路和Wnt/PCP通路两个细胞内信号级联通路组成。在WNT/Ca2+途径中,WNT蛋白主要由WNT1、WNT5A和WNT11组成,与细胞表面的Frizzled跨膜受体结合,参与几个细胞过程,这些过程可以刺激核因子NFAT和其他转录因子,如CREB(cAMP Response Element-Binding Protein-1)。因此,Wnt/Ca2+通路很可能是G蛋白依赖的信号通路。
在Wnt/PCP途径中,Wnt蛋白与细胞表面的Frizzled跨膜受体结合,然后通过Dsh激活Rho/Rac小GTPase和JNK,随后辅助细胞骨架组织和基因表达的调控。